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Universidade Federal da Bahia |
Repositório Institucional da UFBA
Use este identificador para citar ou linkar para este item: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/39729
Tipo: Tese
Título: Estudo de vias de regulação da resposta inflamatória em pacientes com Leishmaniose Cutânea causada por L. braziliensis
Autor(es): Nascimento, Maurício Teixeira
Primeiro Orientador: Carvalho, Lucas Pedreira de
metadata.dc.contributor.referee1: Pedreira de Carvalho, Lucas
metadata.dc.contributor.referee2: Cardoso, Thiago Marconi de Souza
metadata.dc.contributor.referee3: Borges, Valéria de Matos
metadata.dc.contributor.referee4: Gomes, Daniel Claudio de Oliveira
metadata.dc.contributor.referee5: Antonelli, Lis Ribeiro do Valle
Resumo: Pacientes com leishmaniose cutânea (LC) apresentam resposta inflamatória exacerbada associada a danos teciduais e desenvolvimento de úlceras. Nos últimos anos, foram observadas taxas mais elevadas de falha terapêutica ao antimoniato pentavalente, mas a razão subjacente permanece pouco compreendida. Nossa hipótese é que pacientes com LC apresentem uma diminuição dos mecanismos regulatórios, permitindo assim que a inflamação perdure e a úlcera se desenvolva. Os objetivos do presente estudo foi avaliar o papel da sinalização Notch, ativação do PPAR-y pela pioglitazona e as funções da PGE2 na resposta inflamatória de pacientes com LC causada por L. braziliensis. Nós inicialmente descobrimos que a sinalização via receptor Notch 1 protege os pacientes com LC contra a resposta inflamatória patológica, enquanto o composto JLK6, um inibidor seletivo da gama-secretase que não interfere na sinalização de Notch, demonstrou diminuir a resposta inflamatória in vitro, sem alterar a carga parasitária nos monócitos após 72 horas. Posteriormente, mostramos que ativação do PPAR-γ pela pioglitazona, alterou o perfil dos monócitos para M2, diminuiu a resposta inflamatória sem afetar a morte da L. braziliensis por monócitos de pacientes com LC. Por fim, descobrimos que o aumento da COX-2/PGE2 está associado à gravidade da doença e à falha terapêutica na LC. Além disso, a neutralização da COX-2 pelo NS398, um AINE seletivo, aumentou a capacidade dos macrófagos em matar a L. braziliensis, diminuindo assim a produção de citocinas inflamatórias. Juntos esses achados revelam as vantagens de inibir o complexo gamma-secretase com o composto JLK6 sem interferir na sinalização Notch, ativar o PPAR-y com a pioglitazona e inibir a síntese de PGE2 por meio da neutralização da COX-2 com composto NS398. Tornando esses três compostos fortes candidatos à terapia adjuvante da LC.
Abstract: Patients with cutaneous leishmaniasis (CL) present an exacerbated inflammatory response associated with tissue damage and the development of ulcers. In recent years, higher rates of treatment failure with pentavalent antimoniate have been observed, but the underlying reason remains poorly understood. Our hypothesis is that patients with CL present a decrease in regulatory mechanisms, thus allowing inflammation to persist and ulcers to develop. The objectives of the present study were to evaluate the role of Notch signaling, activation of PPAR-y by pioglitazone and the functions of PGE2 in the inflammatory response of patients with CL caused by L. braziliensis. We initially discovered that signaling via the Notch 1 receptor protects patients with CL against the pathological inflammatory response, while the compound JLK6, a selective gamma-secretase inhibitor that does not interfere with Notch signaling, has been shown to decrease the inflammatory response in vitro, without change the parasite load in monocytes after 72 hours. Subsequently, we showed that activation of PPAR-γ by pioglitazone changed the profile of monocytes to M2, decreasing the inflammatory response without affecting the killing of L. braziliensis by monocytes from patients with CL. Finally, we found that increased COX-2/PGE2 is associated with disease severity and treatment failure in CL. Furthermore, neutralization of COX-2 by NS398, a selective NSAID, increased the ability of macrophages to kill L. braziliensis, thus decreasing the production of inflammatory cytokines. Together, these findings reveal the advantages of inhibiting the gamma-secretase complex with the compound JLK6 without interfering with Notch signaling, activating PPAR-y with pioglitazone and inhibiting the synthesis of PGE2 through neutralization of COX-2 with the compound NS398. Making these three compounds strong candidates for adjuvant therapy for CL.
Palavras-chave: Leishmaniose cutânea
L. braziliensis
Inflamação
Falha terapêutica
Notch
Pioglitazona
PGE2
PPAR-γ
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
Idioma: por
País: Brasil
Editora / Evento / Instituição: Universidade Federal da Bahia
Sigla da Instituição: UFBA
metadata.dc.publisher.department: Faculdade de Medicina da Bahia
metadata.dc.publisher.program: Pós-Graduação em Ciências da Saúde (POS_CIENCIAS_SAUDE) 
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/39729
Data do documento: 14-Nov-2023
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